Ha frequentato le scuole medie e ginnasiali nel seminario vescovile della diocesi natale e gli studi liceali nel seminario regionale umbro, ad Assisi. Inviato a Roma per la formazione teologica presso la Pontificia Università Gregoriana, come alunno del Pontificio Seminario Lombardo, successivamente si è specializzato in Sacra Scrittura presso il Pontificio Istituto Biblico, come alunno del Collegio Sant’Apollinare ed ha conseguito la licenza in sacra teologia alla Gregoriana nel 1970.

È stato ordinato sacerdote dal vescovo Siro Silvestri, il 26 settembre 1970 e incardinato nella diocesi di Foligno.

Incaricato dei corsi di teologia fondamentale e poi di scienze bibliche nell’istituto teologico di Assisi, contemporaneamente è stato nominato parroco di San Michele Arcangelo in Cave, frazione periferica di Foligno. Nell’istituto teologico assisiate, dove ha insegnato dal 1973 al 2001, è stato ordinario di Sacra Scrittura e poi direttore dal 1982 al 1987. Dall’ottobre 1988 al settembre 1991 ha insegnato anche nell’istituto superiore di scienze religiose di Assisi. Ha svolto attività di docenza anche in scuole di formazione teologica: da quella di Foligno, di cui è stato direttore dal 1980 al 1991, a quelle delle altre diocesi umbre.

Nel gennaio 1981 ha conseguito il dottorato presso il Pontificio Istituto Biblico, con una tesi dal titolo Perseguitati a causa del Nome. Struttura dei racconti di persecuzione in Atti 1, 12 - 8, 4 (pubblicata nello stesso anno nella collana dell’istituto «Analecta Biblica»). La ricerca costituisce uno dei primi tentativi in Italia di applicazione a testi biblici delle metodologie legate all’analisi strutturale e alla semiotica. I successivi studi, pubblicati in saggi e articoli, sono stati dedicati all’esegesi dell’opera lucana, ai temi di ermeneutica biblica e al rapporto tra Bibbia e catechesi. 

Dal 1973 al 1979 è stato assistente diocesano dell’Azione cattolica di Foligno, poi si è dedicato alla pastorale giovanile cittadina, in particolare dal dicembre 1982 come assistente ecclesiastico del centro istituto San Carlo. Sempre a Foligno è stato membro del consiglio presbiterale, del collegio dei consultori e del consiglio pastorale diocesano, di cui è divenuto anche segretario. Dal febbraio 1984 fino al maggio 2001 è stato canonico del capitolo della cattedrale di San Feliciano. Ha svolto il compito di segretario generale del Sinodo diocesano di Foligno (gennaio 1986 - maggio 1991) celebrato dal vescovo Giovanni Benedetti, di cui è stato stretto collaboratore. Dal 1977 al 1991 è stato membro della segreteria del centro regionale umbro di pastorale, che ha retto come direttore dal 1981 al 1985.

Dal 1978 ha collaborato con l’ufficio catechistico nazionale, soprattutto nelle équipes di stesura dei catechismi della Conferenza episcopale italiana (CEI) e come membro della consulta nazionale dell’ufficio stesso. La collaborazione con la CEI si è estesa poi alla segreteria generale, negli studi preparatori e nella redazione di diversi documenti. Dal 1986 al 1991 è stato membro del comitato per gli istituti di scienze religiose. Dal 1991 al 1996 è stato direttore dell’Ufficio catechistico nazionale, curando la pubblicazione dei testi definitivi dei catechismi dei fanciulli, dei giovani e degli adulti, con le relative note. Ha pure seguito la traduzione italiana del Catechismo della Chiesa Cattolica, la celebrazione del secondo convegno nazionale dei catechisti (1992), le problematiche relative all’insegnamento della religione cattolica, lo sviluppo dei settori di apostolato biblico, di catechesi dei disabili e del catecumenato, la pubblicazione di sussidi e note pastorali. Dal 1980 è socio ordinario dell’Accademia Fulginia e, dal 1998, socio della Società internazionale di studi francescani. Dal 1995 al 2008 è stato membro della commissione di vigilanza del Pontificio seminario lombardo in Roma.

Dal settembre 1996 all'aprile 2001 è stato Sotto-segretario della Conferenza episcopale italiana, seguendo in particolare il coordinamento degli uffici pastorali nazionali e lo sviluppo del Progetto culturale. È stato coordinatore della segreteria del terzo convegno ecclesiale nazionale (Palermo, 1995). Ha fatto parte del comitato preparatorio del ventitreesimo congresso eucaristico nazionale (Bologna, 1997) come membro della commissione teologica. Dal dicembre 1997 si è dedicato alla preparazione della quindicesima Giornata mondiale della gioventù (Roma, 2000).

Il 5 aprile 2001 Giovanni Paolo II lo ha nominato Segretario generale della Conferenza episcopale italiana (CEI) e lo ha eletto vescovo titolare di Falerone. È stato ordinato vescovo nella cattedrale di Foligno dal cardinale Ruini, il successivo 6 maggio. Ha continuato a seguire gli sviluppi del Progetto culturale, ha preparato il quanto convegno ecclesiale nazionale (Verona, 2006) e l’incontro dei giovani italiani con Benedetto XVI (Loreto, 2007).

Dal 2002 è membro del consiglio d’amministrazione dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, come rappresentante della CEI.

L’8 settembre 2008 è stato promosso Arcivescovo metropolita di Firenze, lasciando la segreteria generale della CEI il successivo 25 ottobre. Ha fatto ingresso nell’arcidiocesi il 26 ottobre 2008 e il 10 febbraio 2009 è stato eletto presidente della Conferenza episcopale toscana.