E’ il periodo delle grandi invasioni, i Papi continuano ad operare: Leone il Grande (440-461) fa ricoprire di mosaici l’Arco di Trionfo[1], ricostruire il tetto incendiato, per dare poi inizio alla lunga serie dei Papi della storia, ritratti in grandi medaglioni in mosaico[2], i quali formeranno un alto fregio intorno al transetto e alla navata.

Papa Simmaco (498-514) ristruttura l’abside e realizza degli habitacula per i pellegrini  più poveri.

E’ a Gregorio II (715-731) che risale la presenza stabile dei Monaci Benedettini presso la Tomba dell’Apostolo.

Leone III (795-816) fa posare la prima lastra di marmo dopo il terremoto dell’ 801.

1) Questo mosaico si collega con la stessa scuola dei mosaicisti veneziani di San Marco. Al centro il Cristo benedicente bizantino è attorniato da due angeli e dai 24 Anziani dell’Apocalisse. Nel registro inferiore gli  Apostoli Pietro e Paolo, questo ultimo sembra indicare la sua tomba 15 m. sottostante. Più volte ritoccato e restaurato questo mosaico è stato rimesso al suo posto nel 1853, dopo l’incendio.
  
2) Questa serie papale testimonia in modo straordinario il “primato riconosciuto dai fedeli di ogni luogo alla grandissima Chiesa costituita a Roma dai due gloriosi Apostoli Pietro e Paolo”, così come scriveva Sant’Ireneo nel II secolo. Dopo l‘incendio del 1823 Gregorio IX farà riprodurre questa serie papale unica al mondo che distingue questa Basilica. I vecchi medaglioni rimasti sono conservati nel monastero.